Dr. Antoni Azón. Cap Clinic de Dermatologia. Hospital Sant Joan de Reus. Professor Associat de Dermatologia de la Universitat Rovira i Virgili. Reus (Tarragona). Actualización septiembre 2011  

FORMAS CLíNICAS

1. Exantemas maculopapulares o morbiliformes

Son la forma de presentación más común (85%) de las toxicodermias. Cualquier fármaco puede inducir esta erupción y suele presentarse desde los 4 a los 14 días de inicio del mismo. También pueden aparecer de inmediato si el paciente recibe un fármaco al que era sensible. Las máculas y las pápulas son eritematosas y por confluencia adoptan una distribución generalizada y simétrica. Predominan en el tronco y las extremidades, las flexuras y las zonas palmoplantares. La cara y las mucosas no suelen afectarse. El prurito suele ser moderado y puede haber febrícula. La erupción también puede ser escarlatiniforme o anular.

Las lesiones son muy similares a los exantemas virales. La presencia de eosinofilia en sangre así como la edad del paciente, mayor en el caso de toxicodermias, suele ayudar a establecer la causa. Además, hemos de recordar que en el curso de infecciones víricas, el uso de ciertos medicamentos favorece la aparición de un rash, como en el caso de la ampicilina, responsable del 100% de las erupciones de la mononucleosis infecciosa. Otro dato a recordar es que los exantemas víricos suelen empezar en la cara y progresar hacia el tronco y a menudo se acompañan de conjuntivitis, fiebre y linfadenopatias.

Los fármacos que causan más comúnmente este tipo de erupciones son las penicilinas, las sulfamidas, la fenilbutazona, las pirazolonas, la fenitoina, el alopurinol, la carbamazepina, las sales de oro y la gentamicina.

2. Urticaria, angioedema y anafilaxia

-La urticaria es la segunda forma más común de toxicodermia. La lesión elemental es el habón. Se forman pápulas y placas eritematoedematosas, pruriginosas, típicamente evanescentes, de menos de 24h de duración, que cursan a brotes. Las lesiones pueden aparecer en cualquier lugar, afectando incluso a las palmas, las plantas y el cuero cabelludo. Adoptan formas variadas pudiendo configurar lesiones anulares o policíclicas. En función de su mecanismo patogénico pueden distinguirse urticarias mediadas por IgE, en pacientes previamente sensibilizados, en cuyo caso son inmediatas y pueden acompañarse de angioedema, broncoespasmo e incluso shock anafiláctico, o bien ser secundarias a la formación de inmunocomplejos, induciendo una vasculitis urticarial, en cuyo caso las lesiones aparecen entre 4 y 21 días después del inicio del fármaco y suelen persistir más de 24h. Algunos fármacos pueden asimismo inducir liberación directa de histamina por parte de los mastocitos y ocasionar reacciones urticariales inmediatas. Los fármacos que suelen inducir urticaria son los antiinflamatorios no esteroideos, la penicilina y sus derivados, los opiáceos, los contrastes yodados y los derivados sanguíneos, aunque se han implicado muchos otros. Se calcula que alrededor del 10% del total de urticarias están inducidas por medicamentos.

-El angioedema, un edema de la dermis profunda, el tejido subcutáneo o la submucosa profunda, se asocia en un 50% de los casos a urticaria. Suele afectar a labios, párpados, orejas, genitales y lengua, aunque la afectación que reviste mayor gravedad es la laringe donde puede producir dificultad respiratoria que puede comprometer la vida del paciente. La afectación digestiva no es rara en el angioedema farmacológico y su clínica consiste en dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los edemas suelen ser unilaterales o asimétricos. Las causas más habituales son la penicilina y derivados, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), los AINE, los contrastes radiográficos y más recientemente los anticuerpos monoclonales.

-La anafilaxia, una situación grave de compromiso vital, suele cursar con urticaria, angioedema, hipotensión y taquicardia. A veces cursa sin lesiones cutáneas o presentarse en forma de pérdida de consciencia y shock. Es más común en casos de administración parenteral del fármaco que en su toma oral y también más por tomas intermitentes que continuas. La causas mas comunes de anafilaxia son los antibióticos, en especial la penicilina, también el látex y los contrastes radiográficos.

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Toxicodermia tipo exantema maculopapular	Toxicodermia tipo exantema maculopapular	Urticaria aguda común	Urticaria aguda común	Angioedema adquirido

3. Fotosensibilidad

Muchos fármacos orales o tópicos pueden inducir reacciones de fotosensibilidad, ya sea en forma de fototoxia o fotoalergia, siendo la primera la más común. La fototoxia depende de la dosis del fármaco y de la longitud de onda asociada a este último. La erupción se asemeja a una quemadura solar, se limita a la zona de exposición y aparece durante las primeras 24h tras la exposición a la luz. Los fármacos que producen este tipo de reacción más comúnmente son las tetraciclinas, las fenotiazinas, algunos AINE, la amiodarona, algunos citostáticos, los psoralenos, el fluorouracilo, las tiacidas y la furosemida. La fotoalergia no depende de la dosis sino de mecanismos inmunes y aparece en un intervalo de 48h después de la exposición a la luz. Su clínica recuerda a un eccema de contacto en áreas fotoexpuestas, aunque puede extenderse y afectar zonas no expuestas. Los fármacos implicados con mayor frecuencia entre los alérgenos tópicos son los antihistamínicos, los anestésicos locales y el ácido paraaminobenzoico; y entre los sistémicos las fenotiacinas, las sulfonamidas, la griseofulvina y la quinidina. La exposición crónica a fármacos fotoalérgicos puede dar lugar a un cuadro llamado reacción persistente a la luz o dermatitis actínica crónica, consistente en el mantenimiento de las lesiones a pesar de eliminar el fotoalérgeno.

Algunos fármacos pueden inducir a fotodermatosis especificas. El hexaclorobenzeno puede inhibir el enzima uroporfirinogeno decarboxilasa e inducir una porfiria cutánea tarda, en su variedad tóxica. La isocinacida, por acción competitiva acarrea un déficit de niacina y por tanto un cuadro de pelagra. La hidralazina y la procainamida son clásicos inductores de un lupus farmacológico.

4. Eritema fijo medicamentoso

Se manifiesta en forma de placa única o de múltiples placas de color rojo, pardo o violáceo, edematosas, redondeadas u ovales. Es común la aparición de ampollas que más tarde se erosionan, curan con una costra y dejan pigmentación de color marrón. Tal y como su nombre indica siempre aparece en el mismo lugar, de forma fija, tras la ingesta de un determinado fármaco o de otro químicamente similar. Aunque su lugar de aparición es variado, predominan las lesiones en el dorso de las manos, de los pies, los labios y la cara. La afectación de la mucosa del glande es muy común. El tiempo en aparecer varía entre 30 minutos y 8 horas tras la exposición y suele precederse de sensación urente o de quemazón. Posterior al brote se establece un período refractario donde el fármaco no induce ninguna lesión. Muchos pacientes no suelen establecer la relación, pero la clínica es tan evocadora que con un buen interrogatorio dirigido acerca de la ingesta de fármacos es fácil poner en evidencia la causa. La prueba de provocación es diagnóstica. La medicación causante más habitual son los AINE, los anticonceptivos, los barbitúricos, las sulfamidas, las tetraciclinas y un largo etcétera.

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eczema fotoalérgico por fragancias	eczema fotoalérgico por fenotiacinas	Eritema fijo medicamentoso	Eritema fijo medicamentoso en glande y prepucio. Fase erosiva inicial	Eritema fijo medicamentoso

5. Reacción por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndome DRESS, acrónimo inglés de Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), síndrome de hipersensibilidad a fármacos o DIDMOHS (Drug-Induced Delayed MultiOrgan Hypersensitivity Syndrome)

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Sdme Stevens-Johnson	Sdme Stevens-Johnson	Síndrome de Lyell	Síndrome de Lyell	Síndrome de Lyell

8. Toxicodermias liquenoides

Son erupciones que tienen una cierta semejanza con el liquen plano aunque suelen presentarse como placas o como lesiones eccematosas y psoriasiformes que afectan predominantemente al tronco y con menor frecuencia las mucosas que el liquen plano clásico. Curan igualmente con marcada pigmentación, atrofia, alopecia cicatricial o poiquilodermia. Su histología también es parecida pero el infiltrado liquenoide es menos denso y suelen encontrarse eosinofilos. Los fármacos que inducen más frecuentemente este tipo de reacción son los β-bloqueantes, los IECAS, las tiacidas, las sales de oro, los antipalúdicos, la quinidina y los antiepilépticos.

9. Síndrome lupus eritematoso-like

Muchas drogas inducen reacciones LE-like. Las lesiones cutáneas de lupus suelen ser de menor intensidad y es menos común la fiebre y la afectación renal que en el lupus no farmacológico. Es típico hallar anticuerpos antinucleares anti-histona. La clínica suele desaparecer tras la retirada del fármaco pero en ocasiones la erupción es persistente. Las sustancias más implicadas son procainamida, hidantoinas, hidralazina, D-penicilamina, cimetidina y fármacos anti-TNF, entre otros.

10. Eritema multiforme

Es un cuadro reactivo a distintos procesos habitualmente infecciosos como la infección herpética o el micoplasma pero también se han implicado los medicamentos. Las lesiones de eritema multiforme tienen forma de diana y son de distribución simétrica en manos, cara y extremidades. Aparecen entre la primera y tercera semana del inicio del fármaco. La afectación mucosa da lugar a erosiones y ampollas hemorrágicas.

11. Vasculitis

Se manifiesta como púrpura palpable en extremidades inferiores y zonas de presión y su sustrato histopatológico es el de una vasculitis leucocitoclástica y más rara vez como vasculitis linfocítica. También puede manifestarse en forma de urticaria, úlceras o ampollas hemorrágicas. Se han descrito algunos casos de poliarteritis nodosa con lesiones de livedo reticularis con nódulos subcutáneos. Son muchos los fármacos pueden desencadenar el cuadro, actuando como antígenos en la formación de inmunocomplejos circulantes. Los más típicos son los antibióticos, los antipalúdicos, el alopurinol, la quinidina, las tiacidas, los AINE y el propiltiouracilo.

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Eritema polimorfo. Lesiones en diana en zonas acras	Eritema polimorfo. Erosiones y costras en labios	Vasculitis leucocitoclástica	Vasculitis leucocitoclástica

12. Erupciones acneiformes

Son reacciones que recuerdan al acné vulgar sin embargo la erupción es monomorfa y está compuesta por papulopústulas casi exclusivamente, sin que se aprecien comedones. Las lesiones aparecen bruscamente y afectan a la cara y la parte alta del tronco y de los brazos. Los corticoides, la ACTH, los andrógenos y los anticonceptivos orales en mujeres, los antiepilépticos, el litio, los antidepresivos, la isoniacida y recientemente algunos de los nuevos antineoplásicos dirigidos contra el factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, genitinib) son los más comunes en ocasionarlas.

 

13. Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA)

Se trata de una erupción pustulosa aséptica generalizada, que suele aparecer al cabo de unos 5 días como media de la administración del fármaco. Los medicamentos responsables de esta erupción suelen ser el paracetamol, las penicilinas, los macrólidos y la terbinafina. Es típica la fiebre junto con la aparición de eritema generalizado, sobre el que se desarrollan incontables pústulas no foliculares de tamaño milimétrico. Suele asociarse a leucocitosis con eosinofilia. La erupción remite sin secuelas en 15 días produciéndose descamación.

 

14. Hiperpigmentación farmacológica.

Se produce por mecanismos diversos: depósito del fármaco, estímulo de la melanogénesis o formación de complejos melanina-fármaco. La amiodarona causa en zonas fotoexpuestas una coloración rojo oscura que con el tiempo se traduce en un color gris-pizarra. La minociclina produce pigmentación azul-grisácea en lesiones de acné, encías y dientes. La zidovudina induce pigmentación ungueal longitudinal y en mucosa oral. Los antipalúdicos, coloración parda en zonas pretibiales. La bleomicina produce una hiperpigmentación flagelada (como latigazos) típica en tronco y extremidades. Los anticonceptivos, en mujeres, ocasionan cloasma, una pigmentación marrón en frente, labios y pómulos.

15. Erupciones eccematosas

En ocasiones, cuando se administra un fármaco por vía sistémica al que el paciente se ha sensibilizado por vía tópica, se puede inducir una dermatitis de contacto sistémica con la aparición de una erupción maculopapulosa de tipo eccematoso. La erupción es simétrica, con afectación pliegues, parpados, caras laterales del cuello y el área genital. Puede ocasionar también un cuadro dishidrosiforme o la exacerbación o reproducción de unas pruebas epicutáneas positivas. Las penicilinas, las sulfamidas, las fenotiacinas, los antihistamínicos y los anestésicos del grupo de la procaína son los productos más comunes en inducir esta sensibilización tópica.

 

16. Eritrodermia

Se trata de un enrojecimiento difuso y generalizado de la piel, usualmente exfoliativo. Puede aparecer bruscamente incluso después de largos periodos de tratamiento o tras la generalización de una toxicodermia exantemática maculo-papular. Son pacientes que se han de ingresar por la gravedad de la erupción y sus posibles complicaciones (insuficiencia cardíaca, sepsis) y para poder establecer el origen del cuadro ya que muchas otras enfermedades cursan con eritrodermia. Las sulfamidas, las penicilinas, los antipalúdicos, los antituberculosos, los antiepilépticos y el alopurinol, son los fármacos que causan eritrodermia con mayor frecuencia.

 

17. Erupciones psoriasiformes

Es conocido que ciertos fármacos pueden inducir o agravar una psoriasis. Los más típicos son el litio, los antipalúdicos, los β-bloqueantes, los AINE y el interferón alfa.

 

18. Eritema nodoso

Es una forma de paniculitis septal, que afecta a la parte antero-lateral de piernas en forma de múltiples lesiones nodulares inflamatorias subcutáneas que cursa con malestar general, dolor, artralgias y distermia. Pueden inducirlo las sulfonamidas, los yoduros y los anticonceptivos orales.

 

19. Alteraciones orales

Estomatitis y mucositis. La inflamación de la mucosa oral con aparición de aftas, erosiones, ulceras, glositis y depapilación es una RAF muy común de los citostáticos sobre todo del metotrexato y el 5 fluoracilo. La ciclosporina, las hidantoinas y los bloqueantes del canal del calcio pueden ocasionar hiperplasia gingival.

 

20. Alteraciones en el pelo

Alopecia. Por diversos mecanismos muchos fármacos pueden inducir alopecia ya sea anagénica o telogénica. Entre los que inducen efluvio telógeno están los retinoides, los antitiroidales, los β-bloqueantes, el litio, los andrógenos y los hipolipemiantes. Los citostáticos producen un efluvio anagénico debido al daño sobre las células de alta actividad mitótica del folículo piloso.

 

Hipertricosis. Algunos fármacos como los corticoides, la ciclosporina o el minoxidil pueden inducir un exceso de crecimiento de pelo en áreas no androgénicas.

 

21. Alteraciones ungueales

Muchos fármacos pueden inducir cambios en las uñas como los surcos transversales (líneas de Beau), leuconiquias transversales (líneas de Mees), líneas longitudinales pigmentadas (melanoniquia), despegamiento de la lamina ungueal (onicolisis) o inflamación del tejido periungueal (perionixis).

22. Púrpura

Es la extravasación de hematíes en dermis, que puede producirse por distintos mecanismos:

-Alteraciones de la coagulación causadas por anticoagulantes

-Trombocitopenia no alérgica por citostáticos

-Trombocitopenia alérgica (heparina)

-Alteración de la función plaquetar (ácido valproico)

-Causas vasculares (fragilidad vascular por corticoides)

 

23. Necrosis cutánea

Los anticoagulantes, sobre todo la warfarina y en menor medida la heparina, pueden inducir, tras 2 a 5 días de su inicio, placas inflamatorias dolorosas que evolucionan a ampollas hemorrágicas y necrosis cutáneas. Esta clínica se debe a infartos isquémicos por trombosis. Los glúteos, las mamas y los muslos son las zonas clásicamente afectas. La warfarina lo produce por reducción de proteína C (aquellos con déficit hereditario tienen riesgo máximo) mientras que la heparina lo hace por la formación de inmunocomplejos.

 

24. Reacciones esclerodermia-like

La penicilamina, bleomicina, disolventes orgánicos, 5-hidroxitriptófano con carbidopa y valproato sódico se han visto implicados en reacciones similares a la morfea, a veces, generalizadas.

 

25. Pseudolinfomas

Se asocia a un gran número de anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital) y engloba un rash generalizado con linfadenopatías, hepatoesplenomegalia variable, artralgias, eosinofilia y fiebre.

 

26. Erupciones pitiriasis-rosada like

La causa mejor conocida es la terapia con oro, pero otros fármacos como el metronidazol, el captopril o la isotretinoína también pueden provocar este tipo de reacción.

 

27. Eritrodisestesia

Es una toxicodermia común que se debe a diferentes antineoplásicos (arabinósido de citosina, ciclofosfamida, doxorubicina, fluoracilo, hidroxiurea, inhibidores de las quinasas entre otros). La clínica es de eritema descamativo palmoplantar a veces con edema y sensación disestésica (hormigueo o quemazón).