Dra Roser Tamarit. Servei de Dermatologia. Hospital de la Ribera. Valencia. Dr Joan Ribera. Catedrático de Biología. Universitat de Lleida.  

EACAS INTRAEPIDéRMICAS: PéNFIGOS

Es un grupo de enfermedades autoinmunes, caracterizadas clínicamente por vesículoampollas flácidas y erosiones localizadas en la piel y las mucosas. Está causado por autoanticuerpos IgG circulantes dirigidos contra diferentes caderinas desmosómicas. La unión de ambos, seguido de la fijación y activación del complemento, da lugar a la liberación de proteasas neutrofílicas que rompen los desmosomas. Histológicamente se observa una ampolla intraepidérmica con acantólisis: fisura epidérmica por rotura de los puentes intercelulares que da lugar a dehiscencias entre las células que se vuelven redondeadas y flotan individualmente en el interior de la ampolla. Se han descrito varias formas clínicas, de desigual pronóstico, según el nivel donde se produce la fisura y la causa de la misma. Las formas más graves son el pénfigo vulgar y el vegetante, en los que se produce una fisura suprabasal, siendo de mejor pronóstico los pénfigos más superficiales, subcórneos, denominados eritematoso y foliáceo. Otras variantes son el pénfigo herpetiforme, el pénfigo IgA, el pénfigo inducido por fármacos y el paraneoplásico.

1. Pénfigo vulgar

Enfermedad ampollosa autoinmune causada por autoanticuerpos antidesmogleína 3. Se caracteriza por la aparición de lesiones vesiculosas o ampollosas intraepidérmicas flácidas, sobre piel sana o eritematosa, que se rompen fácilmente dando lugar a grandes áreas denudadas, con erosiones y costras. Suele afectar a individuos de edades comprendidas entre la tercera y la quinta década, sin predilección de sexos. Las lesiones son intensamente dolorosas, con tendencia a la sobreinfección. La enfermedad suele iniciarse en la mucosa oral, donde puede mantenerse localizada durante meses. Luego las ampollas, erosiones y costras se producen en cuero cabelludo y cara y desde allí progresan en dirección craneocaudal, pudiendo afectar gran parte del tegumento. Además de la boca, pueden aparecer erosiones en el resto de mucosas (nariz, laringe, faringe, vagina y cérvix). Es característico el signo de Nikolsky positivo. Si friccionamos durante unos segundos la piel sana aparecerá una ampolla o erosión al cabo de unas pocas horas. También es frecuente la afectación ungueal, con paroniquia y onicolisis. Las lesiones curan sin dejar cicatriz a no ser que exista sobreinfección secundaria. Es la variante más frecuente y grave. Una vez controlado el brote de pénfigo vulgar agudo, la afectación oral persistente es muy habitual.

Diagnóstico

Se basa en estudios histológicos e inmunohistoquímicos. En la biopsia se observa una ampolla intraepidérmica, por encima de la membrana basal. El suelo de la ampolla esta formado por una hilera de queratinocitos acantolíticos dando una imagen típica en “hilera de lápidas” por encima de la cual flotan queratinocitos redondeados. Puede observarse un infiltrado inflamatorio mixto en dermis. Mediante IFD se observan depósitos intercelulares de IgG y en el 50% de los casos también de C3, formando una imagen en panal de abeja. Mediante IFI pueden detectarse anticuerpos circulantes del tipo IgG, cuyas fluctuaciones se corresponden con reagudizaciones de la enfermedad.

Diagnóstico diferencial

Debe establecerse con el resto de enfermedades ampollosas crónicas autoinmunes y con la porfiria cutanea tarda.

Tratamiento

Dado su gravedad, se recomienda ingreso hospitalario y reposo en cama. El tratamiento de elección son los corticoides orales. Según la extensión se administra prednisona a una dosis de 1 a 2 mg/Kg/día hasta obtener la remisión y luego se reduce paulatinamente la dosis. Suele ser necesario mantener una dosis de mantenimiento de 5-7.5 mg diarios durante varios años. En casos refractarios es necesario asociar fármacos inmunosupresores siendo de elección la azatioprina a dosis de 2-4 mg/kg/día o el micofenolato de mofetilo a dosis de 2-3 mg/kg/día. Alternativamente podemos recomendar ciclofosfamida a dosis de 2-3 mg/kg/día, aunque tiene una mayor toxicidad. En los casos graves que no responden a los anteriores tratamientos podemos ensayar la plasmaféresis asociada a inmunosupresores, las inmunoglobulinas iv a dosis altas o el Rituximab, aunque por el momento se cuenta con muy poca experiencia con éste último fármaco.

A pesar de los múltiples tratamientos, la mortalidad del pénfigo vulgar agudo es del 20% (aunque antes de los corticoides era del 100%), tanto por complicaciones de la enfermedad como por las derivadas del tratamiento. Además se aplican fomentos tópicos secantes y se vigilará la aparición de complicaciones como las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, la hipoproteinemia y, en especial, las infecciones que con facilidad pueden originar una sepsis.

Penfigo vulgar	Penfigo vulgar. Caso 2	Penfigo vulgar	Ampolla intraepidérmica. Techo fino. Una o varias filas de queratinocitos tapizan el suelo de la ampolla.	Penfigo vulgar. Inmunofluorescencia directa

2. Pénfigo vegetante

Es una variante del anterior que afecta especialmente los pliegues y la mucosa oral, donde además de las ampollas y las erosiones se aprecian lesiones verrucosas (tejido de granulación hipertrófico) con pústulas en la periferia.

Pénfigo vegetante. Afectación oral	Pénfigo vegetante. Ampolla flácida y erosión superficial	Pénfigo vegetante. Lesiones vegetantes en axilas. Nódulos erosionados.	Pénfigo vegetante. Lesiones vegetantes en ingles y vulva	Pénfigo vegetante. Lesiones vegetantes en ingles y vulva

3. Pénfigo foliáceo

Las lesiones ampollosas se rompen muy fácilmente y son difíciles de ver, siendo más frecuentes las lesiones descamativas y costrosas, de aspecto eczematoso. El signo de Nickolsky es positivo y cursa por lo general con prurito, empora con el sol y puede desencadenar una eritrodermia. Suelen localizarse en la cabeza y la parte superior de tronco y no existe afectación mucosa. Es una forma más benigna que el pénfigo vulgar. El examen histológico muestra los mismos hallazgos que en el pénfigo vulgar, pero con ampolla subcórnea. Está causado por autoanticuerpos antidesmogleína 1.

Tratamiento

Al igual que en el pénfigo vulgar el tratamiento de elección son los corticoides orales. En los casos que no responden, o cuando esta contraindicada la terapia corticoidea, el fármaco de elección es la dapsona a dosis de 100-300 mg/dia, obteniéndose generalmente muy buenos resultados.

Una variante del pénfigo foliáceo es el pénfigo brasileño ("fogo selvagem"), endémico en Brasil y que se cree que está causado por un agente infeccioso que compartiría epitopos con una parte de la desmogleína 1.

4. Pénfigo eritematoso o seborreico (Senear-Usher)

Es otra variante de pénfigo superficial, menos grave, que se caracteriza por rash malar, y ampollas o escamocostras pseudo-seborreicas. En la analítica destaca ANA +, y la IFD es positiva tanto a nivel intraepidérmico, como en el resto de los pénfigos, como en la unión dermoepidérmica, como es característico del lupus eritematoso. Con frecuencia se asocia a timoma y miastenia gravis.

Pénfigo foliáceo	Pénfigo foliáceo

5. Pénfigo paraneoplásico

Se asocia a neoplasia interna, generalmente trastornos linfoproliferativos. Pronóstico malo, con elevada mortalidad que alcanza hasta el 90% de los pacientes. Las lesiones son más polimorfas, a modo de ampollas fláccidas o tensas, con o sin erosiones, que en ocasiones simulan un liquen plano, un eritema multiforme o un pénfigo vegetante. Se localizan en tronco y parte proximal de extremidades. Es frecuente que exista afectación palmoplantar y perioniquia. Suelen respetar la cabeza y la cara. Si afecta la mucosa oral provoca una estomatitis intratable que suele ser el primer síntoma de la enfermedad. Puede haber también afectación ocular a modo de conjuntivitis pseudomembranosa, simblefaron y deficiencias visuales importantes. Otras mucosas que pueden también afectarse son la mucosa genital y esofágica.

Diagnóstico

Se han definido unos criterios diagnósticos para poder hablar de pénfigo paraneoplásico:

Criterios mayores:

- Erupción mucocutánea polimorfa.

- Neoplasia interna simultanea.

- Modelo específico de precipitación sérica: Identificación mediante inmnoprecipitación de los anticuerpos frente a las 5 proteinas que actúan como antígenos diana en el pénfigo paraneoplásico (desmoplaquinas 1 y 2 -envoplaquina- BP 230, periplaquina y proteína no identificada de170 KD).

Criterios menores:

- Evidencia histológica de acantolisis.

- IFD: Depósitos lineales o granulares de IgG con o sin complemento en la superficie de las células epiteliales junto con depósitos de  complemento con o sin IgG en la membrana basal (específico de pénfigo paraneoplásico pero con elevada tasa de falsos negativos).

- IFI: Tinción de vejiga de rata mediante IFI.

Para diagnóstico de pénfigo paraneoplásico se precisan 3 criterios mayores o 2 criterios mayores + 2 menores.

Tratamiento

El tratamiento del pénfigo paraneoplásico se basa en la identificación y tratamiento de la neoplasia asociada. El tratamiento farmacológico suele dar muy malos resultados y solo está indicado como paliativo en casos de neoplasia no tratable o en caso de persistencia de la lesiones tras el tratamiento de la neoplasia. Los fármacos que dan mejor resultado son la asociación de prednisona y ciclosporina.

Pénfigo paraneoplásico. Leucosis linfática crónica	Pénfigo paraneoplásico. Leucosis linfática crónica	Pénfigo paraneoplásico. Leucosis linfática crónica	Pénfigo paraneoplásico. Linfoma no Hodgkin

6. Pénfigo medicamentoso

Diversos fármacos como la D-Penicilamina o el captopril entre otros, son capaces de producir un cuadro clínico superponible al de cualquiera de las variantes de pénfigo, incluso con IFD positiva.